上一期内容（洋地黄从何处来？是谁？到何处去？（一））讲了洋地黄的历史故事。第二期详细解读几十年来洋地黄的临床研究（涉及21个）。

相关临床试验

在评估和分析洋地黄糖苷(主要以地高辛的形式)的临床现状前，对各种临床试验进行次要的回顾（表2）。年由洋地黄研究组进行的随机双盲安慰剂的对照试验DIG研究是一项重要的临床试验。该研究以窦性心律（NSR）的心衰患者为研究对象，随访3-5年观察地高辛(Lanoxin，葛兰素)对全因死亡率(主要终点)和住院治疗(次要终点)的影响。名患者被纳入地高辛组，名患者进入安慰剂组。DIG试验发现，地高辛组和安慰剂组比并没有降低全因死亡率。然而，地高辛降低了心力衰竭患者的反复住院率和心力衰竭的恶化(26.8%比34.7%，风险比0.72；P0.)。研究人员认为，他们的大型临床试验确定了地高辛对降低CHF住院率和CHF恶化有益处，但该药既不降低也不增加全因死亡率。年公布了DIG附加试验，包括了例慢性轻、中度舒张功能衰竭的NSR患者，这些患者ACE-I+利尿剂后再随机分为地高辛组（n=)或安慰剂组(n=)。结果地高辛对死亡率、全因住院或心血管住院等终点没有显著影响。心房颤动(房颤)一直是洋地黄应用的重点。年SPORTIFIII和V研究(口服凝血酶抑制剂预防房颤卒中)调查了名接受华法林或直接口服凝血酶抑制剂的患者。发现其中接受洋地黄治疗的患者死亡率高于不使用的患者(/[6.5%]比/[4.1%]；危险比1.58；P0.)。对洋地黄使用者的多种基线危险因素进行校正后，死亡率增加仍然存在。相反，年俄罗斯的一个国际多中心研究的结果显示，地高辛治疗慢性充血性心力衰竭(因心肌收缩力下降、房颤和阵发性室上性心动过速)非常有效。

再看最近十年的研究，年DIG研究的另一项附加分析显示，地高辛减少了老年慢性收缩性心力衰竭患者(平均72岁)的30天住院时间。年的TREAT-AF研究(一个回顾性评估心房颤动治疗研究)发现，地高辛在新诊断的房颤患者中会增加死亡率。多因素校正后，地高辛还是与死亡率升高有关(HR1.26；P0.)，且独立于地高辛依从性、肾功能、其他治疗措施和心血管并发症之外。因此，这些结果是对一些心血管学会推荐地高辛应用于房颤的挑战。在年一项基于Alabama心力衰竭项目的研究中，名因急性充血性心力衰竭住院且未服用地高辛的医保患者在出院时处方地高辛(名患者占20%)。在这项研究中，射血分数(EF)45%的患者，出院时服用地高辛的降低30天、12个月的全因再入院比率，死亡率并没有增加。作者认为有必要行随机对照试验来进一步评价。年的MAGIC试验评估了ST段抬高心肌梗死(STEMI)中的镁早期应用的价值。作者报告了例患者，其中例(15.3%)在随访的第一个月内死亡。随访1个月里同时还包括了服用地高辛的例(3.0%)患者，该组患者有42例死亡(24.7%)。在合并者及临床特征多变量校正后，地高辛与STEMI的1个月死亡率之间无任何关联(HR0.86；P=0.)，因此在MAGIC研究中并没有发现STEMI急性期使用地高辛导致了死亡率增加。年的Rate-AF研究是第一个β受体阻滞剂与地高辛在房颤心率控制方面的头对头研究，是一项前瞻性的、随机的、开放标签的研究，在初始心率控制上地高辛与比索洛尔进行终点设盲。该研究计划招募名参与者，随访6个月和12个月，主要终点为患者报告的生活质量，次要终点为超声心动图测定的EF、运动能力以及反映临床和细胞反应的各种生物标志物，预计年完成。该研究还为未来一项的试验提供了可行性设计，能评估地高辛和β-阻滞剂在入院率上的差异。

刚公布的年ARISTOTLE临床试验(阿派沙班用于减少房颤卒中和其他血栓栓塞事件的研究)是一个评估例房颤患者在死亡率、与CHF相关以及血清地高辛浓度的变化的研究，其中例(32.5%)患者接受了地高辛治疗。结果入选时基线就使用地高辛的患者死亡率不增加(HR1.09)，但血清地高辛≥1.2ng/ml的患者死亡率增加了56%(HR为1.56)。新处方地高辛的患者死亡率(HR1.78)和猝死(HR2.14)明显增加。另外还发现，无论是否存在CHF，血清地高辛水平每增加0.5ng/mL，死亡危险就增加19%（P=0.）。ARISTOTLE指出，临床医生应考虑在房颤患者中处方地高辛需要合适的理由，比如快室率房颤血压偏低的患者。如果有，还应仔细监测血清地高辛的水平。

荟萃分析、观察和注册研究

年有一个荟萃分析研究了窦性心律的CHF患者是否地高辛受益，评估了7个随机对照试验，服用地高辛与安慰剂比CHF恶化的几率比(OR)为0.28。结论是平均每9例窦性心律的CHF患者中就有1例从地高辛中获益。另一项年对14项研究做的荟萃分析发现，在接受药物浓度监测的患者，包括地高辛，比未监测的患者有更少的药物毒性反应(OR0.35)。强调了测定血药物水平监测的重要性。这些结果强调了使用地高辛时的临床技巧和随访的重要性，仔细使用地高辛在CHF中能显示出良好的临床价值。

最近十年，比如年ESC公布的EORP-AF报告发现，胺碘酮是最常用的抗心律失常药物，而β受体阻滞剂和地高辛是最常用的心率控制药物。年，ORBIT-AF研究对例房颤患者进行了登记，每6个月随访一次，延续3年。第一组包括名患者(23.6%)，他们在参加研究时已经服用了地高辛。第二组例(7.1%)在随访期间开始服用地高辛，第三组例(69.4%)未服用地高辛。第一组患者预后与随后的症状、住院或死亡率无关，CHF患者经调整的死亡率为1.04，非CHF患者为1.22。在第二组，心衰患者的倾向调整HR为1.05，而无CHF的患者死亡率显著增加，经倾向调整的HR为1.99。得出结论：大多数情况下地高辛在房颤中的使用是一个中性的结果。年，另一个选择8项研究纳入了名患者的荟萃分析发现，使用地高辛与AF全因死亡的风险增加有关(HR1.；P=0.0)。亚组分析发现地高辛与AF合并或不合并心衰的全因死亡率均有增加(房颤有心衰组HR1.，房颤无心衰组HR1.；P=0.0)。另一项年的荟萃分析还报告说，使用地高辛会增加房颤的死亡率，心衰存在或不存在都没有显着性差异。该研究对11项观察性研究(例，平均随访2.8年)进行了荟萃分析。结果表明，地高辛总体增加了房颤患者21%的死亡风险(HR1.21)，与倾向评分相匹配后死亡率增加17%(HR1.17)。在另一项涉及例房颤患者的年荟萃分析中，也发现地高辛的使用与死亡率的增加有关（HR1.29)。在同一篇文章中，例CHF患者中，地高辛增加了14%的死亡率(HR1.14)。年还有一个对52项包括名患者的荟萃分析发现，服用地高辛的患者年龄比对照组大2.4岁，糖尿病(DM)的发病率更高，并且表明利尿剂和抗心律失常药物的使用都有所增加。在此荟萃分析中，地高辛未调整的合并死亡率增加76%(RR1.76)。但随机对照试验发现地高辛与死亡率无关(RR0.99)。横跨所有类型的研究，地高辛导致全因住院有轻微下降并有统计学显著意义(RR0.92；P0.;n=29,)。另一项年对18项研究的审查报告说，在窦性心律的心力衰竭中，地高辛似乎对死亡率影响是中性的，特别是在密切监测地高辛血药浓度时。另一方面，作者发现地高辛在非收缩功能下降心衰的房颤中使用会导致死亡率上升，并认为地高辛在治疗窦性心律的充血性心力衰竭患者作用是有限的。相比之下，年对涉及名患者的16项研究进行的荟萃分析发现，地高辛用于无CHF房颤患者的全因死亡率(HR1.47)高于伴有CHF的AF患者(HR1.21)。

年对欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)指南中使用的47项随机对照试验进行的荟萃分析发现，以下因素都降低了CHF住院的风险：ACEI/ARB(下降24-37%)、地高辛(下降60%)、β受体阻滞剂（减少22%）、心脏再同步化治疗（减少36%）。在降低死亡率的治疗中没有提及到地高辛，作者给出的附加说明是有几项地高辛研究是年代及以前的研究。年对QTc延长的危险因素进行了系统的回顾，发现低钾血症、利尿剂、抗心律失常药物以及一些其他药物是相关因素，而地高辛或他汀类药物与QTc延长之间没有关系。年，一项庞大的系统性回顾方案在计划进行中，包括荟萃分析和一个顺序分析，比较无其他药物干预下地高辛与安慰剂治疗房颤和心房扑动的后果。这些结果得到后，将对数以百万计的病人和医疗保健经济有重大益处，并将有助于进一步澄清地高辛在这类常见心律失常疾病管理中的确切位置。

总之：由于洋地黄治疗窗口很窄，因此需要注意将血清地高辛水平维持在≤1.0ng/ml水平。EF降低的心力衰竭(HFrEF)患者使用洋地黄在死亡率、发病率和住院率的降低上是有证据的。目前用的最多的还是快室率房颤的心率控制上，因为其他控制心率的药物可能导致低血压反应。总之，现在洋地黄主要应用在HFrEF和快室率房颤尤其伴有低血压时的心率控制。

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