▌来源：坪山生命健康产业服务平台
注明：本篇文章是根据深圳市元康投资管理有限公司投资总监桑元斌先生在参加由坪山区人力资源局主办，中城新产业控股（深圳）有限公司和深圳伞友临床报告厅承办的线下交流活动之《坪山生命健康产业人才创业系列活动》的发言整理而成，如有疑问，请在下方留言告知。
演讲者：桑元斌先生
PART.1协同趋势分析
异质性疾病的个人理解
异质性疾病是病因非常复杂、同样的疾病个体的发病机理存在一定差异的疾病，如糖尿病、多数呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫病等；基因水平上，可由等位基因异质性或基因座异质性因素引起；细胞水平上，大量信号分子参与，信号分子之间与信号通路之间的相互作用非常复杂；受遗传因素影响较大，但多数异质性疾病受复杂的环境因素影响更大。这种复杂的环境因素和遗传因素的交互作用，会造成同样的疾病，个体的发病机会造成很大的差异性。因此异质性疾病的诊疗必须高度个性化。
关于异质性疾病的个体化治疗
很多人会说个体化治疗就是精准医疗，但我个人是非常不赞成将个体化治疗与侠义的基于基因学的精准医疗混为一谈，实际上从事实上从循证医学元年（92年）之后，个体化治疗的概念已经不断被提出。
何为询证医学？循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。循证医学的实施，是指临床医生对病人诊断、治疗应该有充分的科学依据，任何决策需建立在科学证据的基础之上。而这些科学证据也应该是当前最佳的证据。
基于基因组学的肿瘤精准医疗近期取得了令人非常瞩目的成绩，更多的异质性疾病因为遗传的复杂性和环境因素以及两者的交互作用，使精准医疗短时间内难以实现。所以在实现精准医疗之前，我们可以先实行简单的个性化诊疗。这就叫“在跨越到共产主义社会之前，更多的机遇和更理性的目标在于实现社会主义初级阶段。”
异质性疾病诊疗需求—糖尿病诊断
说到异质性疾病，最典型的异质性疾病就是糖尿病。世界卫生组织（WTO,）将糖尿病分为以下类型：5%1型、90%2型、4%妊娠型和其他型糖尿病。但是这个分类存在一些问题，比如：
1.LADA该怎么分型？
LADA全称为成人隐匿性免疫性糖尿病（latentautoimmunediabetesinadult,LADA），现在把它叫1.5型糖尿病，它在早期阶段的有关症状实际上是接近于2型糖尿病，半年到1年之后它持续发病的时候，细胞的衰减速度是远远高于普通人的糖尿病，于是会出现一下子跨越到1型糖尿病。
2.为什么IDDM和NIDDM的分类在淡化？
很多国外文献会分为轻型、重型、胰岛素依赖型（IDDM）和非胰岛素依赖型（NIDDM）糖尿病。但是这种分类在淡化，因为这里会有很多交叉，并不是绝对的。
3.为什么阿卡波糖在亚洲市场销售比欧美好？
比较有意思的案例是：阿卡波糖是国内治疗糖尿病的常用药，我们每个人身边都有糖尿病患者，那为什么它在亚洲市场销售比欧美的好？那是因为亚洲人的饮食环境是以谷物为主，因此糖的含量比较高。而这种糖尿病抑制剂对降血糖的效果很好，所以在亚洲卖得比欧洲要好。
4.得2型糖尿病的一定是肥胖人群吗？
很多人都看到2型糖尿病患者都是干瘦干瘦的，这也与中国人的基因型有关系，中国人一般都是中心性肥胖，所以中间胖，上下瘦。
5.肥胖型2型糖尿病患者一定是以胰岛素抵抗为特征吗？
欧美基因型的人大部分都是以胰岛素抵抗为主要特征，但是亚洲人种很多是因为胰岛素分泌不足。因此2型糖尿病呈现高度异质性，高度个体化的特征。
血糖检测自身的局限性——亟需辅助指标或更多特异性指标的出现。血糖、血脂和糖化血红蛋白已经在糖尿病检测中得到了很好的应用，但不能过度依赖。因为可能存在下列一系列问题：
1、血糖在糖尿病确诊、监测、慢病管理等方面有着无可替代的作用，但静态的血糖指标对细化分型实现个体化治疗的意义有限。
2、正常血糖或持续低血糖就一定没有糖尿病吗？（高胰岛素血症型低血糖）高血糖就一定意味着有糖尿病吗？（急性感染、创伤等多种应激）
3、血糖的波动性在慢病管理中有着极为重要的作用，普通血糖仪的静态检测有着极大的局限性。
4、连续血糖监测系统的出现有着革命性的意义，但是要解决使用频率等方面的问题：如何最大程度的通过短期的血糖波动实现长效的监测。需要利用动态血糖检测来进行动态检测细化分型。
5、血糖管理与并发症有着正高度相关性，这主要体现在高糖毒性方面。但高糖毒性对大血管和微血管的影响很难用血糖去量化，高糖毒性也不是唯一影响因素。因此不能过度依赖血糖作为并发症的指标。
因此，实现二型糖尿病个体化治疗，仅依靠血糖和糖化血红蛋白远远不够，需要结合更多辅助性的指标细化分型！！！
最大痛点：缺乏更多临床认可的特异性实验室指标
前驱糖尿病——最大的市场，最空白的市场
糖尿病精准医疗离我们还很远。
奥巴马对精准医疗举的三个例子：癌症（重中之重），糖尿病（复杂疾病代表），囊泡纤维化（欧美发病率高）。肿瘤的精准医疗进展飞速，但是正如我们刚才的分析，糖尿病现在连常规诊断指标都严重匮乏、分型都那么粗略，何谈精准医疗？但是从另一方面也说明，我们有非常大的市场空间。1型糖尿病受遗传因素影响较大，不排除近年有理论上实现的可能性；2型糖尿病的病因机制非常复杂（建立数据库的难度大），且受遗传和环境因素（几乎是决定性的）的双重影响，这种典型的异质性疾病，每个个体遗传缺陷可能各不相同，环境因素的作用也千差万别。狭义的精准医疗可能遥遥无期。
我们可以先定一个小目标：比方说，先通过更先进的诊断和监控（动态血糖数据、更多精细化标记物等）进行生活方式干预和用药指导，实现个体精细化医疗。
事实上近年来对糖尿病易感基因的研究不断取得突破，梦想很美好，万一哪天实现了呢？
现有药物痛点：有效性和安全性均有优缺点，且缺乏用药指导方案
异质性疾病诊疗需求—糖尿病小结
总结来说，拿糖尿病作为异质性疾病诊疗的例子。
目前：
1.诊断不完美：1）分型亟需细化；2）缺乏特异性动静态指标；3）基于基因组学的精准医疗短期难以实现
2.治疗不完美：1）现有药物普遍缺乏用药指导方案；2）在研药物靶点细化，专一性和有效性问题更需要解决。
前驱糖尿病和早期糖尿病理论上可以实现最大程度的可逆，耽误治疗非常可惜。唯有将不完美的诊断和不完美的制药更紧密的结合在一起，才能最大程度的实现个体化的治疗。
新靶点—用药指导需求
我们从药物开发的角度再来看一下用药的指导需求。
1.药物早期开发——经常出现逆天神药，多适应症改良型药物不断出现
很多逆天神药，最近在朋友圈也比较火的二甲双胍、阿司匹林、传为妇科病之王的米司非酮。这种逆天神药都是在药物开发的早期过程（上世纪六七十年代）中发现的，在这种情况下，是有很大的副作用的。这种副作用是侠义的副作用，因为它是多靶点的，可能对个体化的病疗会有很大的影响。
2.随着分子生物学的发展，针对单一病种的新靶点不断涌现，越来越细化。
还是拿糖尿病/部分糖尿病并发症来举例子，正在进行临床实验的新靶点有非常多，因为它是针对单一靶点的，单一靶点的专一性肯定就差，而且它需要联合用药，这样用药指导的空间又很大，所以说不管是老药还是新药，我们通过体外诊断进行用药指导的需求是非常大的。
目前不管是投资人还是产业界，对于临床科室有利益分配和自建中心实验室的需求，对于基层，有分级诊疗和慢病管理需求。随着高灵敏度、低CV的POCT在临床科室和基层逐步落地，制药和IVD一体化会迎来真正的驱动力。
量变到质变有一个漫长的过程，量变不同阶段需要不同的检测/监测手段量化，量变到质变的过程可控甚至可逆。慢病管理项目多为异质性疾病，无论诊断还是治疗都非常复杂，以移动医疗慢病管理为例，APP+，糖尿病类占了+，无论是B端还是C端，不以诊断为核心，如何解决慢病管理痛点，如何做出差异化？
产品开发的协同效应—罗氏的启示
罗氏制药和罗氏诊断都很厉害，其中罗氏肿瘤药被誉为“流水的巨头，铁打的罗氏”，罗氏诊断的肿瘤标记物优势无人撼动。产品开发的协同效应有直接协同效应和间接协同效应。
直接协同效应：罗氏自有药物与自有诊断试剂的匹配。例如药物Tecentriq及试剂SP（免疫组化法）用于NSCLC伴随诊断；赫赛汀与PATHWAYANTI-HER-2/NEU(4B5)RabbitMonoclonalPrimaryAntibody等；
间接协同效应：罗氏成立了一个部门——应用科学部（RAS）从事疾病病因方面的研究已有50余年，制药和诊断都直接受益，对于基因组学、分子生物学、蛋白质组学和蛋白质的表达等共同研究，在发病机制、标记物和抗体（特异性、产业化工艺）等方面有着非常强的协同作用。
制约制药和IVD产业协同发展的难题
1医保覆盖程度带来的患者支付压力问题；
2过度诊断带来的消极作用；
3医生选择诊疗产品的压力；
4监管严格控制收费带来的成本压力；
5更为严苛的诊疗指南影响创新动力；
6小微企业核心业务发展为第一要务，盲目涉足易影响发展；
7临床数据获取难度极大；
8学术推广难度；
9国内专利无法有效保护，经济利益难以独享，易为他人做嫁衣；
10制药企业推IVD业务相对容易。IVD企业主导则需要准确把握市场痛点并形成壁垒（案例众多）。
PART.2协同机遇及案例分析
医用电气设备的标准架构
1.诊断视角——生化
从生化角度，药物监测和药物滥用控制是一种机遇。这里罗氏有很多成功的生化项目：
药物监测——对乙酰氨基酚、氨基羟丁基卡那霉素A、卡巴咪嗪、环孢霉素、毛地黄毒苷、地高辛、苯巴比妥、利多卡因等；滥用药物——安非他明、巴比妥、大麻、可卡因、美沙酮及代谢物、甲喹酮、羟考酮等。
第二个机遇是利用代谢物作为辅助指标应用于诊断套餐，如：大型仪器联用：全自动生化免疫流水线；生化分析仪——常规生化与免疫项目（胶乳）套餐（案例——肾病慢病管理、药物毒性分析）；胶乳项目的产品难点分析。
第三，生化+POCT是潜力巨大的市场，如：冻干法+微流控；干化学/交流阻抗法+微流控（案例：雅培血糖仪——血糖+酮体）。
从免疫角度，产业化方面与制药结合最紧密。
第一是免疫标记物，蛋白质是所有生命形式和生命活动的主要载体和功能执行者，蛋白的表达水平直接反应疾病的发生、发展，但多数特异性较差；传统方法：以病理机制为基础；发展方向——通过高通量技术将病人全蛋白组与正常人的全蛋白组进行比较。免疫检测方式多样，因为灵敏度、自动化程度、通量等综合因素化学发光成为产业最主流的检测手段。
第二是POCT平台——与制药结合的最好机遇。我最近投了两个有关POTC的项目，投资的那里治疗白癜风最好白癜风早期治愈方法
