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肝脏和肠道酯酶在药物代谢及新药研发中的作用

Roleofhumanliverandintestinesterasesindrugdesignanddevelopment

作者

姜金方,李秀立,陈笑艳,钟大放

中国科学院上海药物研究所

摘要

人羧酸酯酶(humancarboxylesterase,CES)和芳基乙酰胺脱乙酰酶(arylacetamidedeacetylase，AADAC)是丝氨酸水解酶多基因家族的重要成员,不仅参与人体内源性胆固醇酯等的水解过程,还广泛参与药物在体内的代谢、活化和解毒过程,与酯类药物的个性化安全用药息息相关。

本综述围绕人体内与药物代谢关系密切的酯酶,总结其结构及分布、代谢特点及近年来的研究进展,为新药研发和合理药物设计提供参考。

正文

药物代谢研究在创新药物研发中占据重要作用。

药物进入体内后,在体内多种代谢酶的作用下代谢生成极性更大的化合物,促进药物排泄。

在药物代谢中,细胞色素P酶系是最重要的酶家族,参与约75%临床药物的I相代谢;其次是酯酶,参与约10%的临床药物代谢,这些药物结构中通常含有酯键、酰胺键或硫酯键。

一方面,随着人们对药物代谢认识的增加,在新药研发中,倾向于选择不会被P酶代谢的化合物,避免P代谢酶遗传多态性以及药物相互作用的潜在影响,提高化合物的成药性。

另一方面,根据活性物质设计合适的前药也成为创新药物研发中的一大策略,如吉利德公司设计合成的替诺福韦的前药替诺福韦艾拉酚胺(TAF)[3]和江苏威凯尔医药科技有限公司研发的维卡格雷。

随着创新药物中含有酯键、酰胺键的化合物比例越来越高,对酯酶的深入研究不仅具有科学意义,而且是新药研发中迫切需要解决的关键问题。

不同类型的酯酶在药物代谢中的作用已有研究,人体血浆中主要的酯酶是丁酰胆碱酯酶和对氧磷酶,水解阿司匹林和班布特罗等药物,已有文章对其进行了综述。

本文主要