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在地高辛问世不久,正性肌力药物承载了人们治疗心力衰竭(简称心衰)的希望,即通过增强心肌收缩力来治疗心衰,改善患者的预后。在上世纪90年代以前,作为应用历史超过百年的传统正性肌力药,地高辛是心衰治疗的首选药物。然而,年,发表于《新英格兰医学杂志》的DIG研究,泯灭了人们对正性肌力药物改善心衰患者预后的希望。

尽管很多证据表明,长期或过度应用正性肌力药可能扩大心肌氧的供需矛盾,甚至增加死亡率,但其改善急性心力衰竭(AHF)症状的作用是肯定的。正性肌力药可以增强心肌收缩力,增加心排出量。此时应用正性肌力药虽有"疲马加鞭"之虞,但希望达到"跃马檀溪"而脱离险境的效果。

一.正性肌力药物的历史

最先为洋地黄命名的是LeonardFuchs(-)。他于年在他的一部书中"Historiastirpium"最先命名了洋地黄(Digitalis),并且记载它具有消除水肿的作用。

LeonardFuchs为洋地黄命名后的两个世纪中,洋地黄一直作为治疗水肿配方的成份之一在民间应用着,直到年引起WilliamWithering的注意,他进行了长达九年的研究,确定洋地黄的主要成份,此后他进一步研究,并为洋地黄确定了治疗的最适剂量。

年后,年,德国最优秀的药物学家之一施密德伯格(OswalddSchmiedebrg)从洋地黄植物中提纯了洋地黄毒甙,并证明是有效的强心成份。

二.正性肌力药物的分类和药理作用

一般将正性肌力药分为强心苷类和非强心苷类。正性肌力药物主要通过以下途径增强心肌收缩力:①影响心肌细胞Ca2+的药物,如增加心肌细胞内可利用Ca2+浓度的药物;②增加心肌细胞对Ca2+敏感性的药物;③通过提高心肌细胞内cAMP而发挥作用的药物;④Na+通道激活药;⑤组胺受体激动药;⑥A1腺苷受体阻断药等。

1.强心苷类正性肌力药

此类药物来源于植物,主要为洋地黄类(digitalis),包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K。主要通过抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶,使细胞内Na+浓度升高,K+浓度降低,Na+与Ca2+进行交换,使细胞内Ca2+浓度升高而使心肌收缩力增强。

在一般治疗剂量下,洋地黄类可抑制心脏传导系统。洋地黄类还有直接兴奋迷走神经系统的作用。对AHF,强心苷使心输出量少量增加并降低充盈压。对严重心力衰竭急性失代偿发作的患者,强心苷可有效地防止急性失代偿复发。

2.儿茶酚胺类

①多巴胺:多巴胺药理作用存在高度剂量依赖性。小剂量(3μg/kg.min)作用于多巴胺受体,选择性扩张肾动脉、促进利尿的作用;大剂量(5μg/kg.min)作用于血管α受体和心脏β1受体,具有血管收缩和正性肌力作用;当多巴胺剂量10μg/kg.min,表现为强烈血管收缩作用,使血压升高,心脏后负荷增加。

②多巴酚丁胺:多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物,主要通过兴奋β1受体和β2受体产生剂量依赖性的正性肌力和变时作用,并反射性地降低交感紧张,从而降低血管阻力。以滴速2.5~10μg/kg.min给药,在每分钟15μg/kg.min以下的剂量时,心室和外周血管阻力基本无变化。

3.磷酸二酯酶抑制剂

通过抑制磷酸二酯酶III而减少cAMP的降解,从而使心肌细胞内的cAMP浓度增加,促进Ca2+内流,增加心肌收缩力,同时有舒张周围血管的作用,因其不通过β1受体途径,故在应用β受体阻滞剂的患者仍可发挥正性肌力作用。其中主要药物是米力农,负荷剂量25~75μg/kg(>10min),随后0.~0.75μg/kg.min静脉滴注,每日最大剂量不超过1.13mg/kg。

4.左西孟旦

主要与肌钙蛋白C结合,加强收缩蛋白对钙离子的敏感性,从而增加心肌收缩力,用法如下:负荷剂量12μg/kg(10min)静脉推注,继后0.1μg/kg.min静脉滴注,可酌情减半或加倍。对于收缩压mmHg的患者,不需负荷剂量,可直接用维持剂量,防止发生低血压。

三.正性肌力药物的临床用药细节

正性肌力药物使用过程中注意观察心率、心律和血压,比如左西孟旦虽名为增强心肌收缩力,但其有致低血压的副作用。下面以洋地黄类和儿茶酚胺类为例予以说明。

1.洋地黄类

洋地黄的使用剂量个体差异明显,即使同一患者在不同条件下也可有所不同。每日使用剂量常需详细记录,结合心功能改善情况和有无洋地黄中毒反应来衡量,并根据不同情况,随时调整。

老年人及肾功能不全者,地高辛需要减量使用。低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等是洋地黄类药物中毒的诱因,使用前需纠正或去除这些诱因。洋地黄中毒时应立即停药,轻症者自行缓解;发生快速性心律失常,如补钾不能改善时,可使用苯妥英钠或利多卡因;阿托品可用于II度及II度以上房室传导阻滞,必要时临时心室起搏。

洋地黄中毒引起的室速,此时心脏电活动不稳定,禁用电复律,电击后易致室颤或心脏静止。另外,洋地黄中毒时的室速一般不太快,而且药物治疗效果满意,故不首选电除颤;但如果是室颤,当然首选电除颤。

2.儿茶酚胺类

多巴胺起始剂量为1~5μg/kg.min,逐渐增加输液速度直至血压、尿量和其他重要脏器的血流灌注得到改善。推荐的最终剂量范围5~20μg/kg.min。当维持血压所需的多巴胺剂量大于20μg/kg.min时,应改用去甲肾上腺素。

急性心肌梗死或休克的患者发生低血压需要使用多巴胺时,需在补充足够血容量的前提下使用。大剂量多巴胺在发挥正性肌力作用的同时,收缩外周血管,因此升高血压的作用明显,但同时增加了心肌耗氧量,增加了患者心律失常的风险。

多巴酚丁胺在发挥正性肌力作用的同时,对外周血管有轻度扩张作用,故升高血压的作用不明显,可在短时间内增加心输出量,改善外周灌注,缓解心衰症状,增加心率的作用弱于多巴胺。停用多巴胺和多巴酚丁胺时,应逐渐停药,以免产生急性低血压反应。既往长期服用β受体阻滞剂者,多巴胺和多巴酚丁胺正性肌力作用较差,因为这两个药物均通过激动心肌细胞膜上的β1受体而发挥作用。

表1.常用正性肌力药物的分类、作用机制和用法

来源:张铭、郑炜平主编,人民卫生出版社出版的《心血管内科医生成长手册》。

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