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心力衰竭是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征。常用于治疗心力衰竭的药物包括：①利尿剂②血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）③β受体阻滞剂④醛固酮受体拮抗剂⑤血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）⑥洋地黄类药物⑦伊伐布雷定⑧中药治疗。沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）是一种新型心衰治疗药物，也是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。年7月，美国食品药品监督管理局批准该药上市用于心衰治疗。年欧洲心脏学会的心力衰竭指南指出，沙库巴曲缬沙坦可以改善射血分数降低的心衰患者的生存率，治疗中优于ACEI。年7月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于射血分数降低的心衰患者的治疗。

化学结构及作用机制

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沙库巴曲缬沙坦的化学结构包含缬沙坦部分及脑啡肽酶前体抑制剂部分，二者以1︰1比例通过化学反应（而非单纯物理性混合）连接在一起。其中，缬沙坦可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），较单用缬沙坦有更好的生物利用度；沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ，可升高内源性血管活性肽（包括利钠肽、缓激肽及肾上腺髓质素等）的水平。二者协同发挥舒张血管、降低血管阻力、排钠利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纤维化的作用。

◆药代动力学特点◆

■吸收诺欣妥是薄膜糖衣片，可在体内分解为完全独立的缬沙坦和沙库巴曲两部分。沙库巴曲在体内很快在肝脏被分解成唯一代谢产物LBQ。文献报道，沙库巴曲、LBQ和缬沙坦的峰浓度Tmax分别为0.5-1.5h、1.8-3.5h和1.50-4.9h，半衰期分别为0.89-3.4h、8.57-15.9h和5.33-18.9h。

食物对诺欣妥在人体中暴露量没有显著影响，故餐前餐后均可服用。口服诺欣妥生物利用度≥60%，可很快被吸收。

■分布沙库巴曲缬沙坦血浆蛋白结合率高（94%-97%）。缬沙坦表观分布容积75L、沙库巴曲为L。内啡肽酶是参与β淀粉样蛋白降解的酶之一，可以升高β淀粉样蛋白的浓度，而β淀粉样蛋白证实与AD相关。根据血浆暴露量与脑脊液暴露量的比较，LBQ透过血脑屏障的程度有限（0.8%）；临床试验也证明，健康志愿者口服沙库巴曲缬沙坦后，脑脊液中β淀粉样蛋白浓度未升高。■代谢沙库巴曲迅速通过酯酶转化为LBQ，没有进一步代谢。缬沙坦代谢极少，以代谢产物形式的回收率仅占给药剂量的0%，在血浆中观察到低浓度的羟基代谢产物10%。此外，体外实验证明沙库巴曲缬沙坦没有或者仅有很小的细胞色素氧化酶（CYP）抑制作用，CYP酶极少介导沙库巴曲缬沙坦的的代谢，预期在与影响CYP酶的药物合用时不影响其药代动力学特点。■排泄口服给药后，5%-68%的沙库巴曲（主要为LBQ）、13%缬沙坦及其代谢产物经尿排泄；37%-48%的沙库巴曲（LBQ）、86%缬沙坦及其代谢产物经粪便排泄。仅有3%沙库巴曲以原型形式在尿液及粪便中被收集到。

◆目前存在的不良反应◆

具有临床意义的不良反应有血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症。■血管性水肿在研究PARADIGM-HF的双盲阶段，0.5%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和0.%的依那普利治疗患者发生血管性水肿。如果发生血管性水肿，应立即停用沙库巴曲缬沙坦，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况，禁止再次应用沙库巴曲缬沙坦。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，应用抗组胺药有助于缓解症状。伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:（0.3mL-0.5mL）以及采取必要措施以确保患者气道通畅。应用沙库巴曲缬沙坦时，黑人患者血管性水肿发生率高于非黑人患者。有血管性水肿既往史的患者应用沙库巴曲缬沙坦时血管性水肿风险可能增加。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者不应该使用沙库巴曲缬沙坦。■低血压研究PARADIGM-HF双盲阶段，18%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和1%的依那普利治疗患者报告了低血压不良事件，两个治疗组大约1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。在给予沙库巴曲缬沙坦之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。RAAS被激活的患者（例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者）风险更大。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低沙库巴曲缬沙坦剂量或暂时停用，通常不需要永久停止治疗。■肾功能损害在肾功能取决于RAAS活性的患者中（例如严重充血性心力衰竭患者），应用ACEI和ARB治疗可伴发少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。由于沙库巴曲缬沙坦可抑制RAAS，预期易感个体应用该药治疗可能出现肾功能减退。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组均有5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低沙库巴曲缬沙坦剂量或暂停给药。与影响RAAS的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，沙库巴曲缬沙坦可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用沙库巴曲缬沙坦并建议进行肾功能监测。■高钾血症在PARADIGM-HF研究双盲阶段，1%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件。要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要降低沙库巴曲缬沙坦剂量或暂停给药。■胚胎毒性

怀孕妇女应用沙库巴曲缬沙坦可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于RAAS的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。

发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用。但是，如果没有合适的替代治疗，则告知怀孕妇女沙库巴曲缬沙坦对胎儿的潜在风险。

■说明书以外的不良反应事件报道有文献报道，有患者服用沙库巴曲缬沙坦后发生心脏骤停、心源性休克，以及出现疼痛、不自主地肌肉运动。这些是说明书中没有记载的新的药品不良反应，主要涉及心血管系统和神经肌肉系统。文献建议，在服用沙库巴曲缬沙坦药物时还应